AnthonyV.D’Amico,BrighamandWomen’sHospitalandDanaFarberCancerInstitute,Boston,MA
本刊负责人：周芳坚；审校：韩邦旻；翻译：袁方
前列腺癌检测与治疗试验
年9月14日，前列腺癌检测与治疗试验（ProtecT）的中位随访10年初步结果发表1。该试验纳入1,名以低中危为主的前列腺癌患者（prostatecancer，PC），比较了定期检测前列腺特异抗原（PSA）的主动监测（AM）、根治性前列腺切除术（RP）、放疗加3-6个月雄激素去势治疗（RT和ADT）三种方案的治疗效果，其主要终点为PC导致的特异性死亡事件。研究者发现PC所致的死亡很少，仅17例，其在三个随机处理组中没有明显差异。然而，有62名PC患者发生了骨、内脏、淋巴结的扩散或者PSAng/mL的转移，随机分配至AM组的患者转移发生率超过治疗方案的两倍多（分别为6.3每0人-年、2.4或3.0每0人-年；P=0.）。另观察到发展为转移性PC的一部分患者（33比13至16），其常可因RP或者RT加短期ADT治疗避免或延迟副反应的发生（尽管几乎所有可治愈性治疗都会发生副反应，但较易处理2）。这部分患者目前至少要行姑息性间断ADT，而这意味着他们在余下岁月中将经受去势及其相关的副反应（性欲降低、阳痿、热潮红、骨质减少与骨折风险增加、代谢综合征、认知与情绪改变3、可能的非致命性心脏疾病发生风险增加4）。
转移——临床相关终点
转移性前列腺癌治疗目的是延长生命而不是挽救性命。鉴于治疗相关毒性，我们需要考虑是否应该将发生转移而不是PC所致死亡作为研究的主要终点，而这些正在进行和计划进行的临床研究主要针对低风险的PC进行前瞻性的主动监视（activesurveillance,AS）（II期）或者将AS与治疗（III期）进行比较。此建议是出于对竞争性风险的认识。并不是所有的转移性患者将死于PC，但从生理和心理角度来说，对于大部分患者而言5,6，转移性PC的诊断与治疗是一种大的生活改变。具体来说，有些人可能会15年都近乎完全健康，然后才发展为转移。其最初有很轻微症状，后来由于转移性PC出现临床症状进展，在死亡风险来临之前出现生活质量明显减低。对于这部分患者而言，他们总的生活质量可能比那些立即行RP然后出现严重尿失禁和性功能障碍的患者要高，尽管后者未来15年无PC复发6。然而仍然有部分患者，宁愿立即进行RP治疗，然后再治疗发生的尿失禁和性功能障碍，而不愿承受持续增加的转移风险。对于这些人来说，转移应作为研究终点并值得去避免。
等待观察
两个比较等待观察（watchfulwaiting，WW）和RP的前瞻性随机对照研究对这一问题得出了不同的结论。即，Scandinavian前列腺癌组（ScandinavianProstateCancerGroupStudyNumber4，SPCG-4）临床试验，人参与，中位随访13.4年7，随机分配到RP的患者相比WW，除了转移之外，总体和PC特异死亡率均显著减少，危害比（hazardratios，HRs）分别为0.71（95%CI,0.59-0.86;P=0.），0.56（95%CI,0.41-0.77;P=0.），和0.57（95%CI,0.44-0.78;P=0.）。在一项美国前列腺癌介入治疗与观察试验（UnitedStatesProstateCancerInterventionVersusObservationTrial，PIVOT）研究中8，纳入名患者，中位随访10年，HRs分别为0.88（95%CI,0.71-1.08;P=0.22），0.63（95%CI,0.36-1.09;P=0.09）和0.40（95%CI,0.22-0.76;P0.）。然而，参加PIVOT5试验的患者由于合并症比SEER数据库9中同年龄男性的预期寿命更短。尽管如此，随机分配到RP的患者与WW相比，转移的发生可减少一倍，且PC所致死亡也减少（P=0.09）。
ProtecT研究中最显著的发现是：即便AM相对WW而言具的对照组，并且比SPCG-47和PIVOT8研究患者具有更多的有利风险的疾病特征（表1），但随机分配至治疗组的患者相比AM的转移发生率明显减少超过2倍多（P=0.），而这一结果与SPCG-47和PIVOT8研究结果类似（表1）。并且，ProtecT中转移性疾病的增加是只进行了中位10年随访观察，而对应健康男性的年龄在50-60岁之间，其预期寿命应分别超过20-30年10。相对于SPCG-47和PIVOT8中WW组，ProtecT1中AM作为对照组使用以及具有更有利的疾病特征，理应导致：相比于SPCG-47和PIVOT8观察到的转移减少，ProtecT1试验中随机分配至AM组的转移风险应更少。但事实情况并非如此。
主动监测
那怎么来解释此发现呢？这可能是因为在ProtecT试验1中，诊断PC是通过10而不是12针经直肠超声引导的穿刺活检1，而可能导致了不合规律的取样误差。然而在一项前瞻性随机试验测试中，当比较所获得的平均10针与多于24针的前列腺癌结果时，没有发现Gleason分级有显著差异(P=0.69)。但该研究的样本量仅为，其说服力有限，并不能排除存在小的差别11。而且，ProtecT试验没有要求固定前列腺重复穿刺的频率，而当前一般推荐PC患者在AS过程中需间隔1-5年重复穿刺12。此外，尽管在ProtecT试验中，经管医生评定患者需行重复穿刺，但大部分都是因为PSA升高，而PSA升高并不能确切预知病情的重新分级13。另外，ProtecT试验没有运用多参数磁共振(mpMRI)14和超声-磁共振(TRUS-MRI)融合靶向穿刺活检技术15。尽管TRUS-MRI融合技术相对于TRUS引导穿刺活检术在临床典型前列腺癌的肿瘤检出率上看起来更高，但运用mpMRI诊断及检测的技术仍需学习掌握。要采用一项新的影像技术还有很多内容需完善，包括不同阅片者间存在差异性、学习曲线以及技术设备的推广。另外在比较mpMRI与根治性切除的全标本包埋病理结果后（前列腺癌一般是多病灶的），发现mpMRI总肿瘤检出敏感性仅为47%(例/例)。在肿瘤大于1.0cm3、Gleason评分≥7及不考虑Gleason评分的异常病变时，mpMRI检测敏感性分别提高至72%、72%及80%。尽管80%的肿瘤被标记出了异常，但仍有53%未标记出的肿瘤其Gleason评分≥7，却被遗漏了16。因此，还需进一步研究以确定是否可通过mpMRI扫描减少转移性PC发生，从而在AS前筛选出高级别PC与中低危的PC患者。最后，新的生物标记物(biomarkers)是有用的17，如前列腺健康指数18，它通过监测活检从而重新划分更高级别的前列腺癌优于PSA。这些因素具有减少拟进行或继续行AS的PC患者如果不治疗而进展为转移性疾病风险的潜能。然而，这些biomarkers17和高级成像方法14,15的应用是否会降低转移发生的风险以及会达到什么程度仍未得知，这值得深入研究。
危险分组评估
这不免让人提出疑问，在AM处理组中增加的转移风险是否是由一组中危或非低危的PC患者亚群引起。然而，根据Gleason评分(≥7与6)、临床T分期(2与1c)及PSA水平(6与≥6ng/ml)的三种随机分层，在减少前列腺癌死亡上未发现显著区别，其P值分别为0.69、0.96及0.。尽管没有特别评估危险分组，但定义危险分组的这三种临床因素需各自分析并无差别的记录。无论如何，比较RP、RT/ADT与AM等不同治疗组的PC死亡两者之间以及三者间的危险比(95%CIs)1，仅用17例的前列腺癌死亡去评价其差异的说服力是很弱的。因此，需通过Gleason评分、临床T分期及PSA水平分层，进一步随访以确定AM对PC死亡率的影响。
将转移作为主要终点的主动监测随机对照临床试验需计算样本量
在中位随访10年的ProtecT临床试验1中，观察到随机分配至AS组的转移发生减少了2倍，其转移率约6%。这是采用双侧时序检验法来评价的，其样本容量为例（每臂），完成度为80%（P设定为0.05,HR:0.）19。此研究10年内无转移率为94%，这与Klotz等20研究数据一致。后者选取了与ProtecT试验1相同标准的前列腺癌患者，通过6.4年的中位随访，发现95%的患者10年内无转移。随着另外的3.6年随访，预期该95%无转移率会少许降低至ProtecT试验中的94%。引人注意的是，JohnsHopkins21以及多中心的前列腺癌研究国际主动监测(PRIAS)研究22分别发现，经过中位随访5年，极低危或低危前列腺癌患者的10年转移发生率均小于1%。考虑到中位随访10年该转移率预计将增大，用以观察转移率的对半分组研究的最大样本量应该为例(每组)。尽管样本够大，鉴于PRIAS研究纳入患者多于例研究者应尽可能囊括多国家研究22。
除了上述的潜在局限性，进展为转移性前列腺癌是改变患者生活的大事情5,6。除因需终生治疗导致的不良反应外，在日常生活中会给患者带来死于前列腺癌的恐惧。因此建议：正在进行的或计划开展的低度风险的前列腺癌主动监测研究，可斟酌将转移作为研究成功的主要终点，而将死于前列腺癌作为次要终点。成功的研究是否真的考虑到那部分遭受着逐渐产生转移性病痛（这一般意味着骨痛将伴随去势及其毒副作用出现3）、且若干年后死于前列腺癌治疗或前列腺癌无关的患者呢？我们是否应真的考虑到，对患者而言，在其生命最后的几年知道患有不可治愈的转移性前列腺癌，而如若最初就及时接受治疗现在也许不同，而产生迷茫或许惋惜是否真的是成功呢23？尽管在偏爱AS超过即刻治疗的ProtecT试验2中,确实发现排尿、性及肠道功能方面有显著性不同，但具有显著临床下泌尿道症状基础的患者在根治性切除术后，生活质量得到长期改善24。且那部分转移性前列腺癌患者的去势不良反应及其对生活质量的负面影响常不可逆，并会持续于患者余生。
JClinOncol35:-.?byAmericanSocietyofClinicalOncology
AUTHORS’DISCLOSURESOFPOTENTIALCONFLICTSOFINTEREST
Disclosuresprovidedbytheauthorsareavailablewiththisarticleatjco.org.
REFERENCES
1.HamdyFC,DonovanJL,LaneJA,etal:10-yearout